治疗研究

BET 蛋白酶靶向嵌合治疗新型Richter转化DLBCL模型

 
英文名:BET proteolysis targeted chimera-based therapy of novel models of Richter Transformation-diffuse large B-cell lymphoma
 
期刊:Leukemia. 2021 Mar 2. doi: 10.1038/s41375-021-01181-w. 
 
作者单位:
The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.
Department of Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA.
Department of Molecular, Cellular, and Developmental Biology, Yale University, New Haven, CT, USA.
Department of Chemistry, Yale University, New Haven, CT, USA.
Department of Pharmacology, Yale University, New Haven, CT, USA.
The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.
作者:Warren Fiskus, Christopher P. Mill, Dimuthu Perera, Christine Birdwell, Qing Deng, Haopeng Yang, Bernardo H. Lara, Nitin Jain, Jan Burger, Alessandra Ferrajoli, John A. Davis, Dyana T. Saenz, Wendy Jin, Cristian Coarfa, Craig M. Crews, Michael R. Green, Joseph D. Khoury & Kapil N. Bhalla

文章内容背景:

慢性淋巴细胞性白血病向Richter转化,发展成为耐药进展型弥漫大B 细胞淋巴瘤。Richter综合征伴随的DLBCL(RT-DLBCL)根据B细胞克隆演化特点,分为克隆相关型(CLR)和克隆无关型(CLUR)。前者中位生存期1年,后者5年。本文成功获得了克隆相关型(CLR)、克隆无关型(CLUR) 以及生发中心型 DLBCL PDX细胞模型,并研究了CLL来源的RT-DLBCL与治疗敏感性关系的研究,探索了新型疗法的靶点特征。

方法:

  1. RT-DLBCL的PDX细胞模型,使用BET抑制剂、BET-PROTAC+伊布替尼、维奈托克 处理
  2. 流式细胞检测鉴定免疫亚型,鉴定指标包括CD19、CD5、CD10、CD20、CD23、PD-1、IgG-isotype
  3. 泛BET降解剂ARV-771、BET bromodomain 抑制剂OTX015处理样本后进行RNA测序
  4. 单细胞测序检测RT-DLBCL的细胞克隆亚型

成果:

  • 本文利用单细胞测序发现,发现:克隆相关型RT-DLBCL共有12种细胞分群,克隆无关型共有7种细胞分群,生发中心型共有7种分型,显示克隆相关型细胞分群更加复杂。
  • 分析各PDX模型的细胞分群标志物发现:MYC、MCL、BIRC3在克隆无关型PDX模型中具有生物标志物价值,而IRF4与TCF4高表达于克隆相关型和克隆无关型,却不表达于生发中心型。
  • IRF4、TCF4具有细胞特异性高表达,而且具有针对BET蛋白抑制剂高敏感的特点。
  • 使用CRISPR敲除IRF4降低c-Myc水平,进而增强BET蛋白酶抑制剂的敏感性。 使用BET-PROTAC和维奈托克处理细胞,表现了对 RT-DLBCL 细胞的协同抑制效应。,显著减少淋巴瘤负荷,并改善免疫缺陷小鼠经CLR-RT-DLBCL后的移植存活率。

本文由 GCBI学院 作者:其明技术专家 发表,转载请注明来源!

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